Dohnányi Ernő 1877. július 27-én született Pozsonyban. Zenei adottságait apai ágon örökölte. Nagyapja, Dohnányi István közjegyző volt, aki műkedvelőként hegedült és fuvolázott. Édesapja,  Dohnányi Frigyes – akitől hatéves korától első zenei leckéit kapta – gimnáziumi tanár, tehetséges csellistaként Liszt Ferenccel is alkalma volt játszani. A kis Dohnányi már kora gyermekkorától részt vehetett a családi kamarazenélésben, később szólistája lett a Pozsonyi Katolikus Főgimnázium zenekarának. Zongora-, orgona- és zeneelmélet tanára a pozsonyi dóm orgonistája, Forstner Károly lett. 9 éves korában nyilvános iskolai hangversenyen Mozart g-moll zongoranégyesének zongoraszólamát játszotta. Gimnáziumi éveiben zongoradarabokat, dalokat, operát, misét komponált, a zenekarban hegedült, a kórusban énekelt és a kápolnában orgonált.

1894-ben sikeres felvételt nyert az Országos Magyar Királyi Zeneakadémiára. Poszonyi orgonista állását ifjú kollégájára Bartók Bélára bízta, aki követte őt négy évvel később a budapesti Zeneakadémiára. Dohnányi zenei tanulmányait három év alatt fejezte be és kitüntetéssel diplomázott zongora és zeneszerzés szakon. Mesterei a kor legjobb tanárai voltak: zongorát a Liszt-tanítvány Thomán Istvánnál, kamarazenét Hubay Jenőnél, zeneszerzést Koessler Jánosnál tanult. „Diákműve”, 1895-ben az op. 1-es c-moll zongoraötös bemutatásra került a Zeneakadémián, majd hangversenyen a híres Hubay-Popper vonósnégyessel (1896), amit Brahms elismerése után – „magam sem tudtam volna jobban megírni” – Bécsben is műsorra tűzték a szerző közreműködésével. A millenniumi királydíj pályázaton F-dúr szimfóniájával és Zrinyi nyitányával első díjat nyert. A „Liszt Ferenc ösztöndíj”-ban részesült tanuló diplomahangversenyén a magyar sajtó Liszt híres zongora tanítványaihoz Eugen d’Alberthez – akinél tovább képezte magát – és Emil von Sauerhez hasonlította.

Iskolái után 1897/98-ban, mint zongoraművész először Berlinben, Budapesten és Londonban lépett fel, Richter János vezényletével, ahol Beethoven G-dúr zongoraversenyével mutatkozott be. A koncertek sikere elindította nemzetközi előadóművészi karrierjét. 1899-ben e-moll op. 5. zongoraversenyével elnyerte a „Bösendorfer Nagydíjat”. 1900-ban ment először amerikai turnéra. 1901-1905 között felváltva Bécsben és Budapesten élt, közben nemzetközi hangversenykörutakat tett. 

Dohnányit nemzetközi sikerei ellenére csak később hívták a Zeneakadémiára tanítani. Így 1905-ben elfogadta Berlini Königliche Musikhochschule-tól felajánlott zongoraművész-tanári állást, ahol 1908-tól professzori cí­met viselt. Tanári működése mellett tovább komponált és koncertezett.

1916-ban visszatért Magyarországra és szerződéses alapon kezdett tanítani a Zeneakadémián. Átfogó reformtervezeteket dolgozott ki az intézmény általános színvonalának emelésére, miután 1918-tól a zongoratanszék Dohnányi tantervei és módszerei alapján dolgozott. „Klasszikus mesterek az ifjúságnak” címmel rendszeres hangverseny­sorozatot tartott, gyermek-matinékon ismertette ifjú hallgatóit Bachtól Bartókig a zeneirodalom értékeivel. 1919-től kezdődően vezetője és elnök-karnagya lett a Filharmóniai Társaságnak és ugyanebben az évben nevezték ki a Zeneakadémia igazgatójává. Ebben a minőségben a Tanácsköztársaság zenei direktóriumának tagjává választották Bartók Béla, Kodály Zoltán és Reinitz Béla mellett. 1920-ban ezért a Horthy kormány elrendelte azonnali elbocsátását az álla­mi szolgálatból. Ezután a koncertezés és a komponálás töltötte ki életét, a hazai zenei élet szinte valamennyi területén feladatokat vállalt. Rengetegett szerepelt, évadonként 120 hangversenyt adott. Beethoven születésének 150. évfordulója alkalmából (1920) a mester összes zongoraművét eljátszotta.

1921-ben visszatért a nemzetközi koncertéletbe. A nemzetközi fesztiválokon zongoristaként, zeneszerzőként és karmesterként ünnepelték. 1922-ben a Kolozsvári Egyetem Szegeden díszdoktorrá avatta. 1921-1927 között évente hangversenykörutat tett az Egyesült Államokban, 1925-ben a New York State Symphony Orchestra vezető karmesterévé választotta.

Buda és Pest egyesítésének félévszázados jubileumán (1923) Bartók, Kodály és saját kompozícióját vezényelte. Mint karmester egy sor magyar remekmű bemutatása fűződik nevéhez: Kodály Zol­tán: Psalmus Hungaricus, Galántai táncok, Bartók Béla: A csodálatos manda­rin, A fából faragott királyfi, 1. zongoraverseny, Zene húroshangszerekre, ütőkre és cselesztára című alkotások bemutatása. A leghíresebb amerikai, európai zenekarokat vezényelte és olyan kamaramuzsi­kus partnerei voltak, mint Joachim József, Fritz Kreisler, Hubay Jenő, George Enescu, Vecsey Ferenc, Popper Dávid hegedűművészek, Hugo Becker, Pablo Casals gordonkaművészek. Eu­rópa szinte minden országában adott koncerteket. 50. születésnapját és zenei pályájának 30. évfordulóját 1927-ben országszerte fesztiválsorozattal ünnepelték.

1928-ban a zongora és zeneszerzés-művészképző vezetőjeként visszatért a Zeneművészeti Főiskolára, 1934-ben az intézmény főigazgatója lett. Szegedi miséjét (1930) a Fogadalmi Templom felavatására szerezte. 1930-ban a Corvin-lánccal tüntetik ki. 1931-től a Magyar Rádió Zenei Osztályának igazgatójává nevezték ki. Mint a „Harmónia koncertiroda” tiszteletbeli elnöke sok fiatal tehetséget tudott segíteni. 1933-ban megszervezte és irányította az első Liszt zongoraversenyt, melyet egyik tanítványa, Fischer Annie nyert meg. Egy egész új zon­gorista nemzedéket nevelt fel, mint Cziffra György, Anda Géza, Földes Andor, Fischer Annie, Wehner Tibor, Hernádi Lajos, Váczi Károly, Zempléni Kornél. 1936-ban a francia becsületrenddel tüntették ki, továbbá a Római és Londoni Akadémia tiszteletbeli tagja volt. Az egyre nehezedő magyar politikai helyzetben, az életbe lépő zsidótör­vények idején Dohnányi továbbra is a zenei élet középpontjában maradt, de világosan kifejezésre juttatta ellenszenvét a nácizmus és az antiszemitizmus iránt. A személyét ért támadások, valamint a zsidó tanárok eltávolítása okán, 1941-ben lemondott főzeneigazgatói állásáról, sőt a megkülönböztető törvények miatt – mellyel nem kívánt együttműködni – beszüntette a Filharmóniai Társaság működését is. Zongoraművészként 1941-ben eljátszotta Mozart összes zongoraversenyét a Magyar Rádióban. A nácizmus előretörése miatt végül valamennyi fontos állását felmondta, végleg elhagyva a Zeneakadémiát, 1944 novemberében Magyarországot. Szakmai féltékenység, s a korábban mellőzöttek részéről rágalomhadjárat indult ellene, zenéjét évtizedekre elhallgattatták hazájában s menekültként bolyongásra kényszerült.

A háború alatt az ausztriai Neukirchen am Walde-ban élt,  azonban a sajtótámadások sokáig nehezítették karrierjét. 1946/47-ben Nagy-Britanniában hangversenyezett. Miután Európában nem sikerült elhelyezkednie előbb Argentínában, a Tucumán-i Egyetem zenei részlegénél kapott főigazgatói tisztséget (1948), majd az Egyesült Államokban telepedett le, ahol utolsó éveiben nagy sikerrel hangversenyezett, lemezfelvételeket készített. 1949-től Tallahasseeban, a Florida State Universityn mesteriskolát vezetett. Különböző egyetemeken mesterkurzusokat tartott és koncertezett. 1954-ben az Ohio University díszdoktorrá avatta. 1955-ben amerikai állampolgárságának felvétele évében a Wisconsin Egyetem Dohnányi Fesztivált rendezett.

1956-ban az Edinburgh-i Ünnepi játékokon lépett fel. Nagy Britanniában két szólólemezt készítettek saját műveiből. 1957-ben a Florida State University díszdoktorrá avatta. A 80 éves Dohnányiról a BBC emlékműsort rendezett, utolsó hanglemezfelvétele 1960-ban, röviddel halála előtt készült.

1960. február 9-én New Yorkban halt meg, sírja a floridai Tallahassee-ban található.

Dohnányi Ernő a XX. század egyik legkiemelkedőbb zongoraművésze, nemcsak virtuozitását csodálták, hanem azt is, ahogyan felülmúlta a zongora fizikai korlátait sajátos, színes lírai hangjával és maradéktalan természetességével. Repertoárja óriási volt és különösen Mozart, Beethoven, Brahms, Schubert, Schumann, Liszt műveit játszotta korábban, mint az divattá vált volna, de játszott műveket a zeneirodalom minden stílusában, beleértve Bartók és Kodály műveit is. Tudására jellemző volt, hogy egyetlen hangversenyévadban 66 zongoraművet tartott műsoron. Könnyen tanult és nehezen felejtett, a zeneirodalom jelentős részét kívülről tudta. Bravúrosan kezelte a zenei formákat, kiválóan transzponált és rögtönzött.

Ugyanakkor mint zeneszerző is elsőrangú művész volt. Csaknem minden jelentősebb műfajban komponált. Tökéletes formai biztonság és kontrapunktikus tehetség jellemezte, sokoladalú életművére a líraiság és a drámai kontraszt, a humor és a kifinomult ízlés egyaránt meghatározó. 

Liszt Ferenchez hasonlóan a magyar zene utazó nagykövete, világhírű zongoraművész, egyszemélyi irányítója, nevelője volt a fővárosi és a magyar zenei életnek. Nagy mértékben hozzájárult, hogy hazája önálló európai kulturális központtá váljon a XX. század első felében.

1971-ben utolsó tanítványa Vázsonyi Bálint kiadta életrajzát. Dohnányi-reneszánszként éljük zenéjének újraértékelését, műveinek bemutatását. A zeneszerző nevét vette fel a Budafoki Dohnányi Ernő Szimfonikus Zenekar, majd a Veszprémi Zeneművészeti Szakközépiskola. 1990-ben posztumusz Kossuth-díjat kapott és személyét rehabilitálták. 2002-ben a Magyar Tudományos Akadémia Zenetudományi Intézetében megalakult a Dohnányi Archívum, munkájukról a Dohnányi évkönyvek adnak tájékoztatást.

A Fővárosi XVIII. kerületi Állami Zeneiskola 20 éves jubileumán 1990. május 21-én hangversenyekkel, kiállítással emlékezett meg Dohnányi Ernőről, mely alkalomból vette a Dohnányi Ernő Zeneiskola nevet.